バイアグラが遺伝子変異による先天性難聴の治療に役立つ可能性があると判明

生まれつき耳が聞こえにくい先天性難聴を持つ人の割合は1000人あたり1.62人といわれており、治療法の開発が必要とされています。新たな研究では、まれなタイプの先天性難聴を引き起こす遺伝子変異が特定され、一般的なサプリメントや勃起不全治療薬のバイアグラ(シルデナフィル)などで治療できる可能性があると示されました。

JCI - Carboxypeptidase D deficiency causes hearing loss amenable to treatment
https://www.jci.org/articles/view/192090

UChicago scientists discover gene mutation linked to deafness — and identify possible treatments | Biological Sciences Division | The University of Chicago
https://biologicalsciences.uchicago.edu/news/gene-mutation-linked-deafness

Viagra Reverses Damage Behind One Type of Deafness, Scientists Discover : ScienceAlert
https://www.sciencealert.com/viagra-reverses-damage-behind-one-type-of-deafness-scientists-discover

研究チームは先天性難聴の遺伝的要因を調査するため、トルコ出身の3つの家族を調査しました。これらの家族にはそれぞれ血縁関係はなかったものの、合計で5人が感音性難聴という種類の先天性難聴を患っていました。

これらの先天性難聴を持つ人々の遺伝子を調べたところ、カルボキシペプチダーゼD(CPD)という酵素をコードするCPD遺伝子に3つの異なる遺伝子変異があることが判明。また、科学者らが広範な遺伝子データベースを分析した結果、CPD遺伝子に変異を持つ他の人々も早期に難聴を発症する傾向があることがわかったとのことです。

次に研究チームは、CPD遺伝子が聴覚にどのような影響を及ぼすのかをより深く理解するため、マウスを用いた研究を行いました。通常、CPD遺伝子がコードするCPDは、アルギニンというアミノ酸を生成します。そしてアルギニンは、神経系を通じた信号伝達を助ける重要な神経伝達物質である一酸化窒素の産生を高める働きを持っています。

不活性型のCPD遺伝子を導入したマウスの蝸牛(かぎゅう)組織およびヒト皮膚組織・細胞のさらなる解析により、CPD遺伝子の変異がアルギニンの産生を阻害し、環状グアノシン一リン酸(cGMP)という重要な化合物の量も低下することがわかりました。

さらに、研究チームがショウジョウバエを用いてCPD遺伝子変異の影響を調べた結果、CPD遺伝子変異を持つショウジョウバエは難聴や平衡感覚障害など、内耳の損傷に一致する行動変化を示すことが確認されました。

アルギニンがなければ、一酸化窒素やcGMPといったシグナル伝達分子の適切な量を保つことができません。これにより、マウスの耳の感覚細胞は酸化ストレスを受けて死滅してしまい、特に聴覚にとって不可欠な有毛細胞において死滅が顕著になるとみられます。

論文の共著者でシカゴ大学の神経学教授を務めるロン・ザイ氏は、「CPDは有毛細胞内のアルギニン濃度を維持し、一酸化窒素を生成することで迅速なシグナル伝達カスケードを可能にしていることが判明しました。そのため、CPDは神経系全体の他の細胞にも普遍的に発現しているにもかかわらず、特にこれらの有毛細胞はCPDの喪失に対してより敏感、あるいは脆弱なのです」と述べました。

最後に研究チームは、CPD遺伝子変異によって阻害された経路を治療するアプローチについてもテストしました。1つはCPD遺伝子変異によって失われたアルギニンのサプリメント、もう1つは一酸化窒素の減少で影響を受けた経路を刺激することがわかっているバイアグラです。テストの結果、どちらのアプローチも有毛細胞の生存率を改善し、ショウジョウバエでは難聴に起因する行動変化が減少しました。

ザイ氏は、「この研究が本当にインパクトがあるのは、この種の難聴の根底にある細胞・分子メカニズムを解明しただけでなく、これらの患者にとって有望な治療法も発見したからです。これは、FDA承認薬を希少疾患の治療に転用するという私たちの取り組みの好例です」と述べました。