アルツハイマー病が脳から老廃物やゴミを除去する脳細胞の概日リズムを乱しているとの研究結果

記憶力や認知機能の低下を引き起こすアルツハイマー病の患者では、夜はなかなか眠れないのに日中の眠気が増加するなど、生活リズムが乱れることが知られています。新たな研究では、アルツハイマー病が特定の脳細胞において、24時間周期のサイクルを制御する概日リズムを乱していることが明らかになりました。

A glial circadian gene expression atlas reveals cell-type and disease-specific reprogramming in response to amyloid pathology or aging | Nature Neuroscience
https://www.nature.com/articles/s41593-025-02067-1

Alzheimer’s disrupts circadian rhythms of plaque-clearing brain cells – WashU Medicine
https://medicine.washu.edu/news/alzheimers-disrupts-circadian-rhythms-of-plaque-clearing-brain-cells/

アルツハイマー病患者では睡眠リズムが乱れるほか、認知機能の問題が夕方から夜にかけて悪化する「夕暮れ症候群」という状態もみられます。こうした症状は、アルツハイマー病の進行が睡眠と覚醒のサイクルを制御する概日リズムと関連していることを示唆しています。

ワシントン大学医学部の神経学教授であり、生物学的リズムと睡眠センター(COBRAS)の共同所長を務めるエリック・ムジーク氏は、「アルツハイマー病のリスクと関連する遺伝子は82種類ありますが、そのうち約半数の活動が概日リズムによって制御されていることがわかっています」と述べています。睡眠パターンの変化はアルツハイマー病患者の介護者から最も頻繁に報告される懸念事項のひとつで、記憶障害が明らかになるまでの発症初期に始まるとのこと。

ムジーク氏は、睡眠パターンの乱れは介護者と患者の負担となるだけでなく、生物学的および心理的ストレスを生み出してアルツハイマー病の進行を加速させると指摘。そこでムジーク氏らの研究チームは、アルツハイマー病に関連するアミロイドβタンパク質を蓄積するように遺伝子改変したマウスを用いて、アルツハイマー病の脳細胞における遺伝子発現を調べる実験を行いました。

なお、ムジーク氏は過去の研究で、アルツハイマー病のバイオマーカーであるCHI3L1(YKL-40)というタンパク質の生成量が、概日周期によって調節されていることを発見しています。

アルツハイマー病に関連するタンパク質が概日リズムによって調節されていることが判明 - GIGAZINE

ムジーク氏らの研究チームは、アルツハイマー病の初期段階を模倣するマウスと健康な若いマウス、そして老齢のマウスにおける遺伝子発現を調べました。研究チームはこれらのマウスから24時間にわたり、2時間間隔で組織を採取し、概日周期の特定段階で活性化する遺伝子を解析したとのこと。

その結果、アミロイドβの蓄積がミクログリアとアストロサイトという脳細胞に存在する数百個の遺伝子の概日リズムを、加齢によって引き起こされるものとは異なる形で乱していることが確認されました。

ミクログリアは脳の免疫反応に関与し、有害物質や死んだ細胞を脳から除去する役割を、アストロサイトはニューロン間の情報伝達を維持する役割を担っています。アミロイドβの蓄積の影響を受けた遺伝子は、主にミクログリアがアミロイドβプラークなどの老廃物を脳から除去するのを助ける機能を持っているとのことです。

遺伝子の概日リズムが乱されたからといって完全に機能が停止するわけではないものの、規則的に起きていたイベントが散発的なものになり、アミロイドβの除去といった脳細胞の機能の同期性が低下してしまう可能性があります。

さらに、アミロイドβの蓄積により、通常は概日リズムのパターンを持たない数百の遺伝子に、新たな概日リズムが生み出されている可能性も見つかりました。これらの遺伝子の多くは、病原体への感染やアミロイドβプラークの蓄積といった脳の不均衡への炎症反応に関与しているとのこと。

ムジーク氏は、「まだ理解するべきことはたくさんありますが、肝心なのはアミロイドβの蓄積が何らかの方法で体内時計を操作し、特定の細胞タイプにおいてその機能を強化あるいは弱めたり、もしくは停止させたりすることです。最終的には、アミロイドβの蓄積やアルツハイマー病の他の症状を防ぐため、概日リズムのシステムを最適化する方法を解明したいと考えています」と述べました。